עתיד הלונג'ביטי: טכנולוגיות ומחקרים שישנו את הרפואה של מחר

במשך רוב ההיסטוריה של הרפואה, ההזדקנות נחשבה עובדה שאין עליה עוררין, שבעקבותיה מופיעות המחלות. המהפכה השקטה של השנים האחרונות היא ההבנה שההזדקנות עצמה היא תהליך ביולוגי שניתן למדוד, ואולי גם להשפיע עליו. מהפרדיגמה הזו נגזרת שאלה מרתקת: אם אפשר להאט את קצב ההזדקנות, אפשר אולי לדחות בבת אחת את כל המחלות התלויות בגיל.

חשוב לומר זאת מיד ובבירור: רוב הטכנולוגיות שיידונו כאן נמצאות בשלבי מחקר, חלקן בעכברים בלבד, ואינן טיפולים זמינים. אבל הכיוון ברור, והמדע מאחוריו אמיתי. כדאי להכיר אותו. לא כהבטחה, אלא כמפה של מה שהרפואה של מחר עשויה להיראות.

משינוי פרדיגמה: מטיפול במחלה לטיפול בהזדקנות

הבסיס המדעי לכל התחום נעוץ בזיהוי המנגנונים המשותפים של ההזדקנות. סקירה חשובה שפורסמה בכתב העת Cell מונה שורה של "מאפייני הזדקנות (Hallmarks of Aging)". אלו למעשה תהליכים ססטמיים ותאיים כדוגמת הצטברות תאים מזדקנים, שינויים אפיגנטיים ועקה חמצונית, שכל אחד מהם ניתן, לפחות עקרונית, למדידה ולהתערבות^[1]. המשמעות מהפכנית: במקום לטפל בכל מחלה בנפרד לאחר שהופיעה, אולי אפשר לכוון אל התהליכים העמוקים שמחוללים אותן.למעשה ההסתכלות הינה ש"זיקנה" הינה מחלה וטיפול או מניעה שלה ימנע גם את שאר המחלות הנלוות אליה .

זהו ההיגיון שמאחד את הטכנולוגיות המתפתחות. הן אינן מנסות "לרפא" מחלה אחת, אלא לגעת בשורש הביולוגי, ובכך פותחות דלת לגישה מונעת ורוחבית.
חשוב להדגיש שהמטרה אינה בהכרח "לחיות לנצח". היעד המרכזי של התחום מנוסח לרוב במונחים של טווח הבריאות (Healthspan), כלומר, מספר השנים שבהן אנחנו חיים בבריאות טובה ובעצמאות, להבדיל מסך שנות החיים. הרעיון, המכונה לעיתים "דחיסת התחלואה", הוא לצמצם את התקופה של חולי ותלות בסוף החיים, כך שנשאר בריאים יותר, זמן רב יותר. זו מטרה צנועה יותר מחיי נצח, אך משמעותית הרבה יותר לחיי היום-יום.

הטכנולוגיות בחזית

מספר גישות מובילות את המחקר, כל אחת מכוונת לרובד אחר של תהליך ההזדקנות. שתיים מהן ממחישות היטב את טווח האפשרויות: האחת מנקה נזק שהצטבר, השנייה מנסה לאפס אותו.

Senolytics: ניקוי התאים המזדקנים

עם הגיל מצטברים בגוף תאי סנסנס (senescence - מזדקנים). אלו תאים שחדלו להתחלק אך אינם מתים, ומפרישים חומרים דלקתיים הפוגעים ברקמה הסובבת. תופעה זו, המכונה SASP, קושרת את התאים המזדקנים ישירות לדלקת כרונית ולמחלות גיל. סנוליטיקה (Senolytics) היא משפחת תרכובות שמטרתן לחסל באופן סלקטיבי את התאים האלה, מבלי לפגוע בתאים הבריאים.

זהו אחד התחומים המתקדמים ביותר מבחינה קלינית. שילוב התרופות דסאטיניב וקוורצטין (Dasatinib & Quercetin) נבדק בניסויים קליניים ראשוניים בבני אדם, ובמחקר על חולים במחלת כליות סוכרתית הוא הראה הפחתה במספר התאים הסנסנטיים^[2]. ניסויים נוספים נערכים במצבים כמו פיברוזיס ריאתי ואוסטאופורוזיס, ומולקולה טבעית בשם פיסטין  (Fisetin) נמצאת אף היא בבדיקה. ממצא מעניין מאחד הניסויים היה שדווקא מי שנשא עומס גבוה של תאים מזדקנים הגיב טוב יותר לטיפול. רמז לכך שמדידה אישית עשויה לקבוע למי הוא מתאים. עם זאת, מדובר בשלב מוקדם: המינון, הבטיחות והשימושים המדויקים עדיין נחקרים, המחקר עדיין בוצע בקבוצות קטנות וסלקטיביות וקיימות תופעות לוואי רבות לטיפול ונכון להיום אין טיפול סנוליטי מאושר להארכת חיים.

ריפוי גנטי וריפרוגרמינג אפיגנטי

אם סנוליטיקה מנקה תאים פגומים, גישה שאפתנית עוד יותר מנסה "לאפס" את שעון ההזדקנות בתוך התא. ריפרוגרמינג אפיגנטי חלקי משתמש בקבוצת גורמים (המכונים גורמי יאמאנקה Yamanaka) כדי להחזיר לתאים דפוסי ביטוי כגנים צעירים יותר, בלי למחוק את זהותם. מחקר פורץ דרך שפורסם ב-Nature בשנת 2020^[3], הדגים כי גישה זו הצליחה להשיב ראייה בעכברים מבוגרים ולהפוך סימני הזדקנות ברקמת העין.

שיטת המחקר עצמה ממחישה עד כמה עדין התהליך: הגורמים הופעלו במחזוריות קצרה ומבוקרת, ולא ברצף, כדי "להפוך את התא לצעיר" מבלי למחוק את זהותו ולהפוך אותו לתא גזע. זוהי דוגמה מרשימה לפוטנציאל, אך גם תזכורת לזהירות. המחקר בוצע בעכברים, לא בבני אדם, והדרך ליישום קליני בטוח עוד ארוכה, בין היתר משום שהתערבות במנגנוני התא מחייבת הבנה מעמיקה של סיכונים כמו התפתחות גידולים. זהו מדע אמיתי ומבטיח, אבל בחיתוליו. לאחרונה אישר הFDA שימוש החלק מפקטורי יאמאנקה לנסוי קליני בבני אדם להחזרת ראיה. המחקר רק התחיל ונמתין לתוצאות.

Geroprotectors and repurposed of drugs 

לצד שתי גישות אלו נחקרים כיוונים נוספים. תרופות הקיימות בשוק ומשפיעות על מסלולים שונים  בתא כמו ראפאמיצין, המעכב את מסלול ה-mTOR, האריכו חיים במודלים של בעלי חיים ונבחנות בהקשר של הזדקנות. גם התרופה הוותיקה מטפורמין נבדקת במסגרת יוזמות מחקר גדולות שמטרתן לבחון אם היא משפיעה על תהליכי הזדקנות, ומולקולות המשקמות רמות של הקו-אנזים NAD+ נמצאות בבדיקה אף הן. המשותף לכל אלה: תוצאות מעודדות בחלקן, אך עדיין ללא אישור רשמי לשימוש כטיפול מאריך-חיים בבני אדם.

הטבלה הבאה מסכמת את הגישות המרכזיות ואת מצב הבשלות שלהן:

הבינה המלאכותית כמנוע של המהפכה

מעל כל הטכנולוגיות הביולוגיות מרחפת טכנולוגיה מאפשרת אחת: בינה מלאכותית. חקר ההזדקנות מייצר כמויות עצומות של נתונים (גנטיים, מולקולריים, קליניים) שהמוח האנושי אינו יכול לעבד לבדו. אלגוריתמים של למידת מכונה מסוגלים לזהות דפוסים בתוך הים הזה: לחשב "גיל ביולוגי" מתוך אלפי סמנים, לנבא סיכון למחלות ולזהות מולקולות מועמדות להתערבות.

מעבר לניתוח, הבינה המלאכותית מתחילה גם להאיץ את גילוי התרופות עצמן: מודלים גנרטיביים מסוגלים להציע מבנים מולקולריים חדשים ולצמצם שנים של ניסוי וטעייה במעבדה. בתחום ההזדקנות, שבו מעורבים אינספור משתנים בו-זמנית, יכולת כזו עשויה להיות מכרעת.
הבינה המלאכותית היא שהופכת את חזון הרפואה המותאמת אישית למעשי. במקום המלצות כלליות, היא מאפשרת לנתח את הפרופיל הייחודי של אדם ולכוון אליו. לא במקרה, זהו אחד התחומים שבהם המחקר הישראלי, ובכללו העבודה במרכז שיבא, ממוקם בחזית.

שיבא בחזית המחקר הגלובלי

הפער בין מחקר עתידני לבין פרקטיקה נסגר במקומות שבהם שתי אלה נפגשות, וזה בדיוק תפקידו של מרכז מחקר וחדשנות. זרוע המחקר של שיבא לונג'ביטי הציב את השילוב בין בינה מלאכותית לנתונים קליניים כאבן יסוד, ומחקריו נעים בין מדע בסיסי, ניסויים קליניים ומחקר תרגומי, כלומר התרגום של ממצאי מעבדה לפתרונות ישימים במערכת הבריאות.

המחקר הפעיל במרכז נוגע בשאלות מגוונות: הקשר בין הפער שבין הגיל הביולוגי לגיל הכרונולוגי לבין תמותה ואשפוז, הקשר בין מיקרוביום המעי לתפקוד קוגניטיבי, השפעת מנופאוזה ואנדרופאוזה על תהליכי ההזדקנות זיהוי מוקדם של סיכון קרדיווסקולרי טיפול ומניעה מצבים מטבוליים  כגון השמנה סקרת סרקופניה ועוד. אלה אינם רעיונות מופשטים אלא מחקרים מתמשכים המתורגמים לפרסומים ולכלים.

מעבר לכך, החוקרים במרכז אינם פועלים בבידוד. הם שותפים לפרסומים מדעיים לצד כמה מהשמות המובילים בעולם בחקר ההזדקנות, ובהם חוקרים שפיתחו את השעונים האפיגנטיים, חלוצי תחום הסנוליטיקה ומובילי הרפואה מבוססת AI. השתתפות בקונסורציומים בין-לאומיים ופרסום בכתבי עת כמו Nature ו-The Lancet, ממקמים את שיבא כחלק פעיל מהשיחה המדעית העולמית, ולא רק כצרכן שלה.
הערך המעשי של המעורבות הזו הוא שהיא מזרימה את הידע העדכני ביותר ישירות אל המסלולים הקליניים, כך שגישה מבוססת מדידה שנשענת על מדע חזית הופכת זמינה כבר היום.

בין הבטחה למציאות

בתחום שמלהיב את הדמיון, הזהירות חשובה לא פחות מההתלהבות. הפער בין תוצאה מרשימה בעכבר לבין טיפול בטוח בבני אדם עצום, ורצוף כישלונות ואתגרים. היסטוריה של הבטחות מוגזמות לימדה את התחום ענווה: לא כל ממצא מבטיח הופך לטיפול, ובוודאי לא במהירות.

לכן כדאי להבחין בין שני מישורים. במישור העתידי נמצאות הטכנולוגיות שיובילו אולי את הרפואה בעשורים הבאים: סנוליטיקה, גרופרוטקטורס,ריפרוגרמינג, ריפוי גנטי. ובמישור ההווה נמצא מה שכבר אפשרי וזמין: מדידה מדויקת של גיל ביולוגי וסמני הזדקנות, וזיהוי מוקדם של סיכונים אישיים כבסיס לרפואה מונעת. הגשר בין השניים הוא בדיוק מה שהופך מרכז מחקר קליני לרלוונטי - הוא מיישם היום את מה שבשל, וממשיך לחקור את מה שיבשיל מחר.

צרכן מידע נבון בתחום הזה יזהה את ההבדל בין כותרת מרעישה לבין ממצא מבוסס. "מולקולה שהאריכה חיים בעכברים" אינה "תרופה נגד הזדקנות", ו"מחקר מבטיח" אינו "טיפול זמין". דווקא הענווה הזו היא סימן ההיכר של מדע רציני והיא שמאפשרת לבנות ציפיות מציאותיות, במקום לרדוף אחר הבטחות שווא. הטוב שבעולמות הוא לשלב: התלהבות מהפוטנציאל, לצד רגליים נטועות במה שהוכח.

מהיום אל המחר

עתיד הלונג'ביטי אינו הבטחה לנעורי נצח, אלא מסלול מדעי מפוכח שבו ההזדקנות הופכת בהדרגה למשהו שאפשר למדוד, להבין וגם להשפיע עליו. הטכנולוגיות המתפתחות מסמנות כיוון מלהיב, אך העוגן האמיתי, כבר עכשיו, הוא הגישה מבוססת המדידה: להכיר את המצב הביולוגי האישי ולפעול עליו מוקדם.

יש בכך גם בשורה אישית. מי שמתחיל היום למדוד ולנהל את בריאותו לא רק מרוויח בהווה, אלא גם בונה בסיס-נתונים אישי שילך ויתעשר ככל שהמדע יתקדם. ככל שיבשילו כלים חדשים, מי שכבר מכיר את הפרופיל הביולוגי שלו יהיה בעמדה הטובה ביותר להשתמש בהם בתבונה. במובן הזה, ההשקעה בהבנת הגוף שלכם היום היא גם השקעה ביכולת ליהנות ממחר.